多倍体多面手 探索额外染色体组真面目渐成气候
时间:2017-12-07

  多倍体多附加染色体多目标探索真正面临的气候正在变得越来越严峻 - 新闻 - 科学网

  细胞分裂通常遵循一个简单的规则。复制DNA后,细胞分裂产生两个子细胞。几年前,美国波特兰俄勒冈州健康和科学大学的博士后研究生安德鲁·邓肯(Andrew Duncan)拍摄了小鼠肝细胞的图像,并震惊了他的同事们。我们看到一个细胞分成三或四个子细胞。邓肯说。邓肯现在是匹兹堡大学的组织生物学家。染色体通常整齐排列在细胞中间,而许多肝细胞排列成非常规形式。

  这些肝细胞在分裂前具有不寻常的行为,因为它们是多倍体并携带额外的染色体。染色体在植物,昆虫,鱼类和其他生物中普遍存在。但大多数人类细胞是二倍体的。实际上,额外的染色体通常会给哺乳动物细胞带来问题。

  数十年来,研究人员一直在想,多倍体是否为哺乳动物细胞提供了一些优势,如蛋白质合成增加,但这个想法还没有得到验证。随着科学家逐渐认识到一些有助于调控多倍体的蛋白质,情况发生了变化。最近科学家已经开始探索这种奇怪的细胞状态可能具有的功能。这些额外的染色体是否会成为细胞应对压力和损伤的储备能力呢?真正开放的问题是为什么有些细胞会成为多倍体?北卡罗来纳大学发育遗传学家罗伯特·杜隆尼奥(Robert Duronio)说,我们正在准备开始回答这个问题。

  尽管多倍体之谜的奥秘尚未解决,但一些研究人员希望借助这一现象做更多的工作。他们试图对抗某些癌症的多倍性,迫使细胞停止不受控制的分裂。

  Duronio及其同事在2009年的一篇论文中将多倍体描述为危险的恶作剧。对于正常的两组染色体,一个额外染色体的出现可能是灾难性的,例如引起唐氏综合征,也有潜在的危险,可能导致癌症,Dana的细胞生物学家和小儿肿瘤学家David Pellman波士曼癌症研究所的研究人员说,多倍体在所有情况下都不会导致癌症,但是风险很高在2013年Nature Genetics杂志上发表的一篇报告中,有37%的癌症涉及多倍体,一个细胞可以在细胞凋亡的时候警告细胞异常的DNA,或者减少它们的分裂。俄亥俄州立大学的生物学家Gustavo Leone解释说,在细胞变成多倍体之前,p53和其他抵抗基因损伤的蛋白质被禁用。

  作为细胞周期的研究,研究人员逐渐掌握了细胞多倍体的分子机制。研究人员发现,在适当的情况下,一些蛋白质导致细胞多倍体状态。为了调整细胞的染色体状态,一些研究小组最近使用小鼠进行了多倍体转基因实验,波士顿大学医学院的生物药学家Katya Ravid和同事通过实验推测,额外的基因可以帮助细胞制造血小板。

  2010年,Ravid研究小组通过小鼠转基因技术产生了大量的多倍体蛋白质,尽管这些蛋白质增加了基因组中所含的细胞数量,但并没有引起血小板数量的增加。 “生物化学杂志”Ravid指出,多倍体的好处实际上是增加细胞结构支持和细胞间连接所需的蛋白质量。

  宾夕法尼亚大学医学院生物物理工程师Dennis Discher给出了另一种解释。他认为多倍体对巨核细胞起作用,就像高热量饮食对相扑手的影响一样。如果你问我为什么细胞变成多倍性,我会说,因为它有助于修复髓细胞。 Discher说。该团队将在2013年11月19日发布在“国家科学院院刊”上。

  研究人员从其他物种获得的证据表明,多倍体的好处之一是它们产生的额外重量。在2012年的果蝇研究中,MIT Terry Orr-Weaver和同事Yingdee Unhavaithaya发现当他们减少血脑屏障形成细胞中的多倍体蛋白时,细胞产生萎缩,屏障也泄漏。他们还发现,扩大这些较小的细胞恢复了密封。

  然而,Leone的研究小组认为这种体积效应对于极端多倍体的哺乳动物细胞类型是不合理的,小鼠胚胎表面的巨型滋养层细胞中的基因组复制可以达到1000个细胞帮助将胚胎植入子宫内母亲,研究人员说,补充说,染色体允许细胞迅速扩大,让胚胎穿透子宫内膜,我们期待证实多倍体的存在确实有一定的意义。

  多倍体也存在于心脏和肝脏器官中,研究人员正在探索多倍体的另一种解释。杜克大学医学中心的细胞生物学家唐纳德·福克斯(Donald Fox)表示,多倍体对于许多细胞类型可能是重要的应激反应和适应。

  这个声明是基于鼠标心脏研究。在这项研究中,几乎所有的细胞都含有四组染色体。 2010年,德国马克斯普朗克研究所心肺研究中心的干细胞生物学家托马斯·布朗(Thomas Braun)及其同事研究了缺乏单一基因的肌肉细胞多倍体的转基因小鼠。尽管缺少这种基因并不能使所有的心脏细胞都保持二倍体,但确实使染色体减少了约三分之一。

  基线时小鼠正常。布劳恩说。但是,当小鼠在处理心脏病等病症时,出现了缺陷。当动物心脏细胞多倍体减少时,心脏病发作后抽血量减少。布劳恩说,心脏的多倍体恢复尚不清楚。

  邓肯和同事对肝细胞的研究也支持这种猜测。在2010年“自然”杂志上发表的一篇论文中,研究小组发现许多多倍体细胞在分裂时会产生二元二倍体细胞。然而,这些二倍体子细胞不能正常生长,许多会增加或减少一个染色体,这种状态称为非整倍性。大多数癌症病例表明非整倍体与癌症同义。邓肯说。

  然而,一些研究人员认为非整倍体可以在组织或器官中产生有用的遗传多样性,使细胞能够添加有益的基因拷贝。当Duncan及其同事研究小鼠肝再生时,他们发现非整倍体细胞大量再生。

  邓肯现在推测,肝脏中的多倍体是产生再生非整倍体细胞的迂回方式。目前该研究小组试图证实这些细胞能够刺激乙型肝炎患者的肝脏再生。

  虽然研究人员还没有解决多倍体的奥秘,但他们已经在思考如何应用他们发现的信息。西北大学费因伯格医学院的白血病生物学家约翰·克里斯皮诺(John Crispino)及其同事将他们的注意力转向由巨核细胞引起的急性骨髓性白血病。 Crispino及其同事指出,迫使细胞成为多倍体并成熟可能能够治疗这种疾病。

  多倍体研究近年来取得了一些进展,但多倍体对不同哺乳动物细胞类型的作用尚不明确。为了取得进展,Lenone说研究人员应该受到植物生物学家的启发,他们已经在特定的环境条件下测试了多倍体的益处,以提高对盐度的耐受性。科学家可以对肝细胞进行类似的研究。 Duronio预测,进一步研究多倍体细胞的影响可能会引起一些意外。多倍体将有许多用途,而我们现在知道的只是毛皮。 (苗妮)

  中国科学通报(2014-02-19第3版国际)