“梦想”机器:向手工合成说再见
时间:2017-12-07

  “梦”机:告别手动合成 - 新闻 - 科学网

  为了开发令人垂涎的新药,Martin Burke发明了一种可以将分子结构单元连接到大量类似药物的化合物的新型机器。

  图片来源:CHRIS BROWN

  做有机化学是一种折磨如果被要求成为这个领域的化学家,他们会对你说同样的话。这个学科有一个非常明显的分子,元素,连接,反应和试剂的名称;有复杂的配方,实验室工作琐碎,而且还在一夜之间烧杯;有无尽的分离,净化和分析。即使对于有经验的专家来说,合成分子也是一项费时费力的工作。

  我想我们可以改变这一切。美国伊利诺伊州立大学的化学家马丁伯克说。为了证实这一点,他打算让接受采访的记者有机会把他从化学初学者变成合成化学家。

  这是一个神奇的技术

  伯克走进了456号大学的罗杰·亚当斯实验楼,与记者走进了一个黑色的工作台,面前是一个类似于星巴克咖啡店体积大小的咖啡机,块状物放在它上面,铝块的直径为2.4厘米,放置了9个小瓶,一根缠绕的管子将这些不同的装置连接在一起,基本原理很简单:就像高速公路立交桥的化学形式,试图移动各种物质成分从一个地方到另一个地方。伯克和他的学生称这个设备是一个巧妙的机器。

  伯克实验室的研究生迈克尔·施密特(Michael Schmidt)向记者递交了一种抗真菌化合物的配方,可卡因C是由三名澳大利亚科学家于2000年首先合成的。然后,将含有少量白色结晶粉末的一号药物放入No将1号罐和2号药瓶中的其他白色结晶粉末放入2号罐中,依此类推。随后,施密特要求记者分别将大约意大利面宽度的管子插入水,有机溶液,容器和氮气中。记者然后按下放置在工作台下面的笔记本电脑上的运行按钮,任务完成。

  但是巧妙的机器工作才刚刚开始。伴随着一声轻柔的呼呼声,依次经过几十个步骤:准备,反应,净化,洗涤等一步一步的工作。两天后,伯克通过电子邮件向记者表示,他的第一个全合成化合物已经完成。最终产品是:8.6mg可卡因C,为灰白色粉末。

  事实上,可卡因C只是伯克机器可以合成的有机分子之一。据了解,他们已经使用这种原始的自动合成装置来生产各种各样的分子。像自动基因合成仪一样,这种新机器结合了各种预制复合结构。现在已经有数千种类似结构的药物可以买到,这个神奇的机器将会加速生产数十亿种类似的有机化合物产品,包括新药,农药和其他材料。

  这是一个神奇的技术。加拿大安大略省金斯顿皇后大学的有机化学家Cathleen Crudden说,这是小分子合成领域的一个巨大飞跃,马克斯·普朗克胶体和界面研究所的科学家彼得·西伯格(Peter Seeberger)他说,自动化的方法将允许生物学家和许多其他领域的研究人员尽可能快地获得他们所需要的化合物,更好地使用这种机器可以使科学更加强大。

  改变你的生活的谈话

  自19世纪20年代第一个有机分子合成以来,有机化学界一直在抵制自动化。然而,最大的例外之一是生物聚合物,即由少量化合物结构构成的分子,所有这些都通过同源化学键连接。这种连接有点像列车顺序连接车厢。目前,三种生物聚合物已经由专门用于医药领域的合成机器制造:称为寡核苷酸的DNA片段,称为多肽的蛋白质片段,以及寡糖聚合物。

  而且,这些自动化生产已经产生了非常有影响力的结果。一家商业研究公司Markets andMarkets预测,到2019年,全球寡糖聚合物业务产值将达到17亿美元。与此同时,全球多肽合成药物的年销售额已超过140亿美元。如果您也可以自动化小分子相关领域,将会产生巨大的影响。南安普顿大学有机化学家理查德·惠特比(Richard Whitby)表示。这是因为小分子不仅是生物制药行业的骨干,还被用于无数其他产品,如染料,农药,光源和生物探针等。

  然而,自动合成小分子是一个巨大的挑战,因为它们的形状几乎是无限的。而另一方面,伯克却是一个艰难的马拉松运动员,经过十多年的旅行,最终发明了一种用于合成小分子的巧妙机器。

  1998年11月,当时是哈佛大学研究生的伯克遇到了一名22岁的女性患有囊性纤维化,因为缺乏一种通常形成于细胞膜通道蛋白的离子。在病人审讯下,伯克给了她一个接一个的解释导致问题的特定基因突变。最后,病人问:如果医生已经知道这个疾病,为什么不治好呢?

  那次谈话改变了我的生活。伯克说。当他第一次在哈佛大学学习有机化学时,他了解到一种化合物两性霉素B(Amph B)对这种疾病的治疗有一些影响。 Amph B是一种由细菌制成的抗菌复合物,是感染危险真菌的患者的救星。然而,不幸的是,它既毒性高,又有严重的副作用,许多病人称它为可怕的两性霉素。

  为此,伯克希望能够确定Amph B在2005年完成博士研究时杀死细胞的机制,从而降低其毒性。不过,他的初衷很快就中止了。我们很快意识到问题的瓶颈是小分子合成。伯克说。

  直到2012年,Burke和他的团队才发布了Amph B的衍生物,这种衍生物源于美国国家科学院院刊所合成的原始技术,它不产生离子通道,但能杀死真菌细胞。

  梦游仍在继续

  除了Amph B,2008年,Burke及其同事在“美国医学协会杂志”上发表了另一项研究,利用各种技术制造多种类似药物的多烯类化合物。但问题依然存在,还需要手工完成。

  为了使这个过程自动化,他们需要解决新的问题。当时,最大的问题是找到一种方法来纯化通过从合成分子中分离合成分子,未使用的化合物结构和剩余的试剂而制成的任何合成分子。

  2008年,伯克的团队偶然发现,当有机溶剂甲醇和乙醚都存在时,MIDA硼酸盐会粘附在砂粒状的二氧化硅颗粒上;但是在加入另一种称为THF的溶剂之后,硼酸盐和二氧化硅颗粒就会分离出来。现象为研究人员提供了一种新的方法来制造和分离这些化合物,现在,当纯化这些化合物时,他们只需要将材料通过一个含硅的玻璃管,这个简单的解决方案只是其中的一个关键发现,南安普敦大学的惠特比(Whitby)表示。

  与此同时,伯克和他的学生一直在不断推动设备的发展。他们花了两三年的时间设计和重新设计了机器,与学校的机械工作室的工程师合作建立了相关的零件,并且编写了计算机代码,逐步跟踪复合合成。

  目前还不清楚Burke的合成机器可以合成多少个有机分子,但是Burke自己估计,该装置可以利用总共5000个化合物结构来制造已知的26万个小分子天然产物中的70%-75%到目前为止,如果能做到这一点,我们可以从复合合成中的限速步骤转移到识别它们,伯克说我认为这项技术迫切需要有机化学。

  然而,仍然有许多有机化学家仍然对该设备有所保留或正在使用自动化设备。他们让一些人感到受到威胁。 Seeberger说。不过,伯克并不打算在那里停下来。他正在将设备重新应用到他最喜欢的化合物Amph B的研究上。伯克说,他同时也开始重新申请新的合成装置,以实现他的分子修复的梦想,帮助囊性纤维化患者和其他患者。

  从这个角度来看,这个故事的结果还有待写。有机化学自动化的新方法及其影响才刚刚起步。

  (陆洁)

  中国科学通报(2015-04-09第三版国际)

  阅读更多信息

  科学报告(英文)