揭开传奇公司神秘面纱
时间:2017-12-07

  推出传奇公司之谜 - 新闻 - 科学网

  Moderna Biotech公司总裁Stephen Hoge(左),RNA研究总监Melissa Moore和首席执行官St phane Bancel旨在将信使核糖核酸转变为药物和疫苗。图片来源:Ken Richardson

  最近在摩德纳生物技术公司的科学领袖会议上,谈话转向了哲学层面。生物化学家,最近聘请波士顿地区生物技术公司RNA研究总监梅利莎·摩尔(Melissa Moore)有一个想法:猜测。

  特别是,她正在思考一个由IT研究公司创造的Gartne的炒作循环模式,每个模式都上升到了预期的扩张高峰,陷入了幻想的低潮,然后稳步爬升到一个光明的未来。生产高峰期,她好奇地询问现代总裁Stephen Hoge,他们的技术在哪里?

  这个问题是非常合适的。 Moderna基于信使核糖核酸(mRNA)的思想,它是一种将基因指令从DNA传递到细胞蛋白生产机器的分子,可以重新编程为各种药物和疫苗。这些教学链教导人们,细胞产生治疗或预防疾病所需的一切,如杀死病毒的抗体,吞噬废物的酶和修复心脏的生长因子。由于巨头和投资者投资近20亿美元,刺激了一波又一波的宣传和怀疑。

  虽然有大量专利的一些线索,但是摩德纳公司几乎没有披露它在发表的论文中提出的技术细节。最近,该公司还没有公布,即使是已经在临床试验中的药物靶标。

  侵入生命的王国

  mRNA药物的想法几十年来一直令科学家着迷。这个单链分子在细胞核外形成一个临时蛋白质植物,并附着在核糖体上。这种细胞机器将核苷腺苷,胞苷,尿苷和鸟苷的四个序列翻译成一种蛋白质。那么它会在一天内退化。

  与大型生物反应器中生产大蛋白质相比,这些化学指令的组装可以是生产药物的更快和更经济的方式。 mRNA的药物也比传统的基因治疗更容易控制。如果你能够掌握mRNA的规则,那么基本上整个生命的王国都可以让你沉浸其中,Hoge说,作为一名医生,他在2012年离开了原来的医疗分析师职位,成为现代总裁。

  然而,关键问题之一是我们的身体通常会破坏即将到来的mRNA,然后才开始。它是一个相对较大的易被降解的分子,在人类细胞的情况下,它可以来自核转录的DNA,细胞外侵入的RNA是病毒和人体免疫系统的标志已经发展到承认和摧毁它。

  当波士顿儿童医院干细胞生物学家Derrick Rossi的研究小组使用编码假尿苷(嘧啶核苷)的mRNA编码蛋白质时,他发现当将成熟细胞转化为干细胞时,发现了相当多的耳朵。麻省理工学院创业企业家罗伯特·兰格(Robert Langer)和风险投资首席执行长首席执行官努巴尔·阿费扬(Noubar Afeyan)看到了摩德纳公司创造全方位药物潜力的想法。

  该公司于2011年投入运营,旗下的先驱资金迅速将注意力转向核苷的修饰,这刺激了比假尿嘧啶更小的免疫反应。这件事正在发挥作用。霍格说,为什么不让它发挥更大的作用?

  最初Moderna跑过秘密模式(未发表),气体小组检测到由各种修饰核苷组成的mRNA,并偶然发现了一种称为1-甲基假尿苷的核苷。它有一个化学突起,这个小组认为可以防止它被困在免疫细胞表面的关键受体中。

  来自法国生物梅里埃诊断公司的Stanceel Bancel从2011年和2012年开始涌入数据大量涌入。他一直在寻找潜在的投资者,当时情况普遍不好,当时许多人都被RNA干预企图阻止,其使用双链RNA断裂破坏致病蛋白质。没有人会发现如何使RNA足够稳定,使其成为一种治疗方法。 “英国剑桥阿斯利康公司生物制药创新和早期开发总监Mene Pangalos说。

  Bancel向Pangalos及其团队提出了两项​​研究,在注射含有假尿苷的修饰mRNA后,将两种人蛋白注射到非人灵长类动物体内。在几十项小鼠研究中,他介绍了当时在波士顿哈佛医学院工作的Moderna联合创始人Kenneth Chien的结果,显示注射驱动的用于血管生成的mRNA(血管内皮生长因子,VEGF)编码蛋白质后来,心脏诱导小鼠存活时间更长,心脏更强壮。

  这让我们非常兴奋。 Pangalos表示,他渴望建立阿斯利康的心血管药物管道,风险高得惊人,因为没有经过验证,但是如果能够治疗疾病,就可以治愈多种疾病。 2013年3月,在Moderna宣布其成立之后,AstraZeneca事先投资了2.4亿美元,利用Moderna的技术追赶了40名候选药物。

  令人兴奋的数据

  虽然现在并不是唯一一个追求mRNA药物的团队,但现代科技公司在分子领域的资金远远落后于大多数生物技术公司,但是很少有公司像Moderna那样深入研究核苷,除了1亿美元的平台研究每年Moderna经营着四家以传染病,罕见病,免疫肿瘤学等个体化癌症疫苗为重点的全资子公司,在生物技术公司聚集的肯德尔广场的三栋办公大楼里有大约430名全职员工。

  丰富的资金使得Moderna可以建立一个生产设施,每个月可以生产超过1,000个完全可定制的新mRNAs。它也可以允许许多平行的动物实验与不同的mRNAs,并挑出最有前途的。如果你需要运行25个实验,就放手吧。 Bacel曾经对他的团队说过,我们有钱,装备,放手的最好的科学。

  将mRNA制成药物需要大量的科学能量。现代药物有一些潜在的早期候选药物,尽管它们具有免疫系统的功能,但是在动物研究中会产生少量的蛋白质。但是使mRNA更加保守的相同的核苷修饰也使得它对核糖体的识别更少。 Hoge说:“如果你试图通过那里去做某件事,那么你需要看起来很自然。”Moderna需要弄清楚自然发生的mRNA的哪些特征对翻译最重要,以及如何存储它们。

  现代生物信息学研究小组也发现了一个新发现,他们发现不同的修饰核苷产生不同量的蛋白质,甚至在相同序列的mRNA之间产生不同量的蛋白质,这就要求现代团队深入了解mRNA的结构。为了理解单原子的变化如何影响核苷之间的联系,他们招募了量子化学专家米歇尔·霍尔(Michelle Hall)。当我开始在这个行业找工作的时候,很多人的态度是,这个行业噢,这个行业让人崇拜,但业内没有人这样做,霍尔回忆说结果证明这是不正确的。

  绕过炒作曲线

  纽约大学的分析生物学家保罗·阿里斯(Paul Agris)说,对于外界的研究人员来说,可能很难判断摩德纳的基础研究是多么令人兴奋,看到摩德纳的数据是令人震惊的。

  但是公司现在发表的唯一一篇论文是Chien团队在小鼠体内制备VEGF的工作。它没有揭示哪些修饰的核苷在他们的最新一代候选药物中。 Bancel说,在开始了两期I期临床试验之后,并没有宣布该疾病的目标是什么,因为担心金融市场可能会过早地将该公司划分为一个特定的区域。

  现代公司的领导人表示,他们已经通过详尽的专利申请,以大多数私营企业采用的方式披露了他们的研究成果,但这并不是要保密的,Hoge说这只是因为发表文章的行为不是我们的焦点事实上,它是否在我们的榜单中还不清楚。

  对于从事这项业务的许多研究人员来说,这并不奇怪。这是一个非常有竞争力的领域,他们决定不想发表一篇论文。这是合理的。麻省理工学院分子遗传学家Daniel Anderson说。发表一篇论文是令人兴奋的,但如果你有很多人和很多钱,冷静下来,开发自己的技术和申请专利可能会更聪明。

  保持数据的机密性并不意味着现代资助和推动其药物研究的能力,现在这些疗法已经在人体中使用,对于病人,我们有责任解释,Hoge说,公司已经提交了几个并在今年1月份也对其收集的药物进行了描述,针对两种流感和寨卡病毒的疫苗已经开始了人体安全试验,另外一项正在与默克公司合作进行临床试验。

  大多数小型生物技术公司都需要透露他们早期研究筹集资金的每一步,Melissa Moore说。这样人们会看到所有的失败。我们也有失败,我们已经走到死胡同。但是因为我们对此一言不发,所以没人看到。她说这就是为什么我认为我们会在没有经历幻想的低谷的情况下达到稳定的提升之光。 (金楠汇编)

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